Metodi di farmacovigilanza
Il successo o il fallimento di qualsiasi attività di farmacovigilanza dipende dalla segnalazione di sospette reazioni avverse. Le metodiche applicate dalla farmacovigilanza sono destinate ad essere 'generatrici di ipotesi' o di 'verifica delle ipotesi'. I metodi, che generano ipotesi, hanno lo scopo ad esempio di rilevare le reazioni avverse inattese o l'aumento di frequenza di reazioni avverse attese, generando nuove informazioni che sono poi confermate dagli studi di verifica delle ipotesi, che servono a provare se i sospetti sollevati sono giustificati.
I metodi della farmacovigilanza possono essere categorizzati come:
- Segnalazione spontanea
- Case series
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- Segnalazione Stimolata
- Sorveglianza attiva
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- Siti sentinella
- Drug event monitoring
- Registri
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- Studi osservazionali comparativi
- Studi Cross-sectional
- Studi caso controllo
- Studi di coorte
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- Studi clinici
- Studi descrittivi
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- Storia naturale della patologia
- Drug utilization study
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SORVEGLIANZA PASSIVA
Il metodo che viene utilizzato più frequentemente nella sorveglianza passiva post-marketing è il cosiddetto Sistema di segnalazione spontanea, che si basa sulla raccolta delle segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse al farmaco. Un altro metodo della sorveglianza passiva è rappresentato dai case series.
Una segnalazione spontanea è una comunicazione non sollecitata fatta dagli operatori sanitari o dai consumatori ad un’autorità regolatoria che descrive una o più ADR in un paziente che ha assunto uno o più farmaci. Un accurato sistema di segnalazione può fornire segnali di allarme precoci e contribuire a fornire un cospicuo numero di evidenze relative alla tollerabilità dei farmaci, tale da spingere le autorità a prendere decisioni regolatorie. Ben oltre 70 paesi sostengono tale sistema tra cui l'Italia (24, 25, 26). La grande forza della segnalazione spontanea è che funziona per tutti i farmaci e per tutta la loro vita, è un metodo conveniente di rilevare ADR rare. E' uno strumento semplice, pratico, ha un costo bassissimo e richiede risorse organizzative molto limitate. L’analisi delle segnalazioni provenienti dai sistemi di sorveglianza passiva può essere condotta mediante due diversi approcci, un primo approccio prevede la valutazione del singolo caso riportato (case by case assessment); il secondo, invece, prevede un’analisi quantitativa e complessiva delle segnalazioni stesse mediante le cosiddette tecniche di data mining. Esempi di tali tecniche sono il Proportional Reporting Ratio (PRR), il Reporting Odds Ratio (ROR) e l’uso del metodo Bayesiano (27,28). Un qualsiasi nuovo segnale emerso dall’analisi delle segnalazioni richiede, tuttavia, sempre una validazione mediante la conduzione di studi epidemiologici. Sebbene la segnalazione spontanea sia un caposaldo della Farmacovigilanza, essa è caratterizzata da limiti intrinseci qualil’under-reporting, ovvero la mancata segnalazione di una sospetta ADR da parte del personale medico-sanitario o dal cittadinoe la compilazione erronea o incompleta delle schede di segnalazione.
Descrivono l’esperienza e le caratteristiche di un singolo paziente, o di un gruppo di pazienti con la stessa diagnosi. Risultano generalmente più utili nel generare un’ipotesi piuttosto che verificare un’associazione tra l’esposizione al farmaco e l’effetto. I case series permettono di identificare nuove patologie e reazioni inaspettate ai farmaci e, pertanto, rappresentano il primo passo nell’identificazione di nuovi casi clinicamente significativi. (29)
SEGNALAZIONE STIMOLATA
La segnalazione stimolata consiste in tutti quei metodi che hanno lo scopo di incoraggiare e facilitare le segnalazioni di sospette reazioni avverse al farmaco da parte degli operatori sanitari e dei cittadini, in ambienti specifici come ospedali, farmacie territoriali, ecc. Viene fatta principalmente per nuovi farmaci e per periodi di tempo limitati (30). Tra questi metodi rientrano le segnalazioni on-line di eventi avversi e la stimolazione sistematica delle segnalazioni di eventi avversi mediante progetti di farmacovigilanza attiva. Sebbene questi metodi abbiano dimostrato di migliorare l’under-reporting, essi non sono privi dei limiti della sorveglianza passiva, specialmente per quanto riguarda la segnalazione selettiva e l’incompletezza dell’informazione.
SORVEGLIANZA ATTIVA
La sorveglianza attiva, contrariamente a quella passiva, cerca di accertare completamente tutti gli eventi avversi, attraverso un processo pre-organizzato continuo. In generale, è più fattibile recuperare dati completi sulle segnalazioni di un evento avverso individuale, attraverso un sistema di sorveglianza attiva piuttosto che attraverso un sistema di sorveglianza passiva.
La sorveglianza attiva può essere realizzata anche attraverso la revisione delle cartelle cliniche o intervistando i pazienti e/o i medici in siti sentinella, in modo da garantire dati completi e accurati sugli eventi avversi. La sorveglianza in siti selezionati può fornire diverse informazioni, come i dati provenienti da specifici sottogruppi di pazienti, che non potrebbero essere ottenuti attraverso un sistema di segnalazione spontanea passivo. Tra i maggiori limiti dei siti sentinella vi sono i problemi legati al bias di selezione, il piccolo numero di pazienti e i costi elevati. La sorveglianza attiva è più efficiente per quei farmaci usati principalmente negli ambienti istituzionali come gli ospedali, le case di cura, i centri di emodialisi ecc. Gli ambienti istituzionali possono avere una maggiore frequenza d’uso per certi prodotti farmaceutici e possono disporre di una struttura da dedicare alla segnalazione. Il monitoraggio intensivo da parte dei siti sentinella può, inoltre, essere vantaggioso nell’identificazione dei rischi tra i pazienti che assumono farmaci orfani.
- Monitoraggio intensivo (drug event monitoring)
Il Drug Event Monitoring è un metodo di sorveglianza attiva, nel quale i pazienti possono essere identificati da dati di prescrizione elettronici o da sistemi automatizzati a disposizione delle strutture sanitarie. Un questionario, può, inoltre essere spedito ad ogni medico prescrittore o ad ogni paziente ad intervalli pre-specificati, in modo che si possano ottenere ulteriori informazioni sugli esiti dell’evento. I limiti del Drug Event Monitoring, includono le basse percentuali di risposta da parte dei medici e dei pazienti e la natura imprecisata della fonte da cui provengono i dati. Inoltre, il mantenimento della privacy del paziente può essere un problema. D’altro canto, possono essere raccolte delle informazioni più dettagliate sugli eventi avversi provenienti da un ampio numero di medici e di pazienti.
Un registro è una lista di pazienti che presentano le stesse caratteristiche. Questa caratteristica può essere una patologia (registro di patologia) o una specifica esposizione (registro di farmaco). Entrambe le tipologie di registro, che differiscono solo per i dati di interesse sui pazienti, possono permettere la raccolta di una serie di informazioni, usando questionari standardizzati in maniera prospettica. I registri di patologia possono aiutare la raccolta di dati sull’assunzione dei farmaci e di altri fattori associati alla condizione clinica. Un registro di patologia può, inoltre, essere usato come base per uno studio caso controllo che confronti l’esposizione al farmaco dei casi identificati dal registro e i controlli selezionati, sia da pazienti con altre condizioni, presenti nel registro, sia da pazienti non presenti nel registro. I registri d’esposizione ai farmaci riportano, invece, le popolazioni esposte ai farmaci d’interesse, per determinare se un farmaco ha un impatto speciale su questo gruppo di pazienti. I pazienti presenti in questi registri possono essere seguiti nel tempo ed essere inclusi in uno studio di coorte, per raccogliere dati sugli eventi avversi usando questionari standardizzati.
STUDI OSSERVAZIONALI COMPARATIVI
Gli studi osservazionali sono così definiti in quanto essi “Osservano“ ciò che accade nella normale pratica clinica, senza intervenire sulla terapia farmacologica alla quale i pazienti arruolati sono sottoposti. Vi sono diversi modelli di studi osservazionali tra cui gli studi caso controllo, gli studi di coorte e gli studi cross sectional (31, 32).
- Studi di coorte (studi prospettici)
In uno studio di coorte, una popolazione a rischio per la patologia (o evento avverso) è seguita nel tempo per valutare l’insorgenza della patologia (o evento avverso). Uno studio prospettico inizia selezionando due gruppi di pazienti: un gruppo comprende soggetti che sono stati esposti alla presunta causa dell'evento avverso, e l'altro gruppo soggetti che non sono stati esposti (e non lo saranno). I pazienti vengono seguiti nel tempo e in base a se svilupperanno l'evento avverso o meno, verranno suddivisi in ammalati o sani. Per i due gruppi in studio è possibile calcolare il tasso d’incidenza ed il rischio relativo. L'incidenza misura solo il numero di pazienti che hanno verificato l'evento avverso nel periodo di tempo dello studio ed individua il rischio (cioè la probabilità) che ha un individuo di sviluppare la malattia, in quel periodo di tempo se trattato con il farmaco in esame. Si possono quindi calcolare le incidenze nei due gruppi di pazienti selezionati. Il rapporto tra queste due incidenze è noto come «rischio relativo (RR)», denominato in inglese «risk ratio». Il RR costituisce misura della forza della associazione tra il farmaco, possibile causa dell'evento avverso e l'evento avverso stesso, ed è un indice utilissimo sulla strada della dimostrazione che il farmaco è causa stesso dell'evento avverso. Limiti di questa metodica sono rappresentati dal fatto, che, può essere difficile reclutare un numero sufficiente di pazienti che sono stati esposti ad un farmaco d’interesse (come nel caso di un farmaco orfano) o studiare degli eventi molto rari (popolazione in studio esigua).
I dati raccolti su una popolazione di pazienti ad un preciso istante (o intervallo di tempo) senza considerare l’esposizione o lo stato di patologia, costituiscono uno studio cross sectional. Queste tipologie di studi sono principalmente usati allo scopo di raccogliere dati per altre indagini farmacoepidemiologiche. Il principale inconveniente degli studi cross sectional consiste nel fatto che la relazione temporale tra l’esposizione e l’esito non può essere direttamente identificata. Questi studi sono meglio usati per esaminare la prevalenza di una malattia ad un singolo istante o per esaminare le tendenze nel tempo, quando possono essere ricavati dati per istanti di tempo sequenziali. Gli studi cross sectional sono da preferire quando l’esposizione non cambia nel tempo.
- Studi caso controllo (studi retrospettivi):
Negli studi retrospettivi, lo sperimentatore inizia raccogliendo i cosiddetti «casi», ossia gli individui che presentano o hanno presentato l'evento avverso in studio ed i controlli, che sono i pazienti che non hanno verificato l’evento di interesse: I controlli sono selezionati dalla popolazione d’origine dalla quale si sono generati i casi. Gli studi caso controllo sono particolarmente utili quando il fine è indagare se vi è un’associazione tra un farmaco (o farmaci) ed uno specifico evento avverso raro. Lo stato d’esposizione al farmaco dei due gruppi è confrontato usando l’odds ratio. Il concetto di "odds", termine che non ha un corrispondente in italiano; può essere reso con "probabilità a favore". Gli odds sono rappresentati dal rapporto fra il numero di volte in cui l'evento si verifica (o si è verificato) ed il numero di volte in cui l'evento non si verifica ( o non si è verificato). L'"odds ratio" si calcola attraverso i semplici rapporti (odds) fra le frequenze osservate. L'odds ratio costituisce misura della forza dell’associazione tra il farmaco possibile causa della reazione avversa e la reazione avversa medesima.
INDAGINI CLINICHE MIRATE
Quando nei trials clinici pre-marketing sono identificati alcuni rischi importanti, dovrebbero essere condotti altri studi clinici per valutare il meccanismo d’azione delle reazioni avverse. In alcuni casi, possono essere condotti studi farmacodinamici e farmacocinetici, per determinare se una particolare posologia può porre i pazienti in una condizione di incrementato rischio di evento avverso. Studi genetici possono, inoltre, fornire indizi relativi a quale gruppo di pazienti può andare incontro ad un incrementato rischio di reazioni avverse. Inoltre, sulla base delle proprietà farmacologiche e dell’uso previsto del farmaco nella pratica generale, può essere richiesto di condurre degli studi specifici allo scopo di indagare le potenziali interazioni tra farmaci e le interazioni tra cibo e farmaci. Questi studi possono includere studi di farmacocinetica sulla popolazione e di monitoraggio della dose nei pazienti e nei volontari sani. Talora, rischi potenziali o benefici imprevisti in popolazioni speciali possono essere identificati dai trials clinici pre-approvazione, ma non possono essere completamente quantificati a causa delle piccole dimensioni dei campioni o per l’esclusione da questi studi clinici di sottopopolazioni di pazienti. Queste popolazioni possono includere gli anziani, i bambini, o i pazienti con disordini renali o epatici. I bambini, gli anziani e i pazienti con condizioni co-morbose possono metabolizzare i farmaci in maniera differente rispetto ai pazienti solitamente arruolati nei trials. Altri trials clinici possono essere usati per determinare e quantificare la grandezza del rischio (o beneficio) in tali popolazioni. Per chiarire il profilo rischio-beneficio di un farmaco, al di fuori delle modalità d’utilizzo testate nei trials clinici, e/o per quantificare il rischio di un evento avverso importante, ma relativamente raro, può essere condotto un trial ampiamente semplificato. Per evitare il bias di selezione, in un ampio trial semplificato, i pazienti vengono generalmente reclutati in maniera randomizzata. In questo tipo di trial, tuttavia, l’evento di interesse dovrà essere focalizzato per assicurare uno studio vantaggioso e pratico. Un limite di questo metodo è che i risultati possono essere troppo semplificati e ciò potrebbe avere un impatto sulla qualità e sulla utilità finale del trial.
STUDI DESCRITTIVI
Gli studi descrittivi sono un’importante componente della farmacovigilanza, sebbene non siano utili per l’identificazione o la verifica di un evento avverso associato all’esposizione di un farmaco. Questi studi sono principalmente usati per ottenere il tasso di base riguardo gli esiti degli eventi e/o stabilire la prevalenza dell’uso del farmaco nelle popolazioni specificate.
- Storia naturale della patologia
La scienza dell’epidemiologia dalla sua origine si è concentrata sulla storia naturale della patologia, includendo le caratteristiche dei pazienti malati e la distribuzione della patologia in popolazioni selezionate, così come la stima dell’incidenza e della prevalenza dei potenziali esiti di interesse. Questi includono una descrizione dei pattern di trattamento della patologia e degli eventi avversi. Studi che esaminano aspetti specifici degli eventi avversi, come il tasso d’incidenza di base o i fattori di rischio per gli eventi avversi di interesse, possono essere usati per considerare nella giusta prospettiva le segnalazioni spontanee (30). Per esempio, uno studio epidemiologico può essere condotto usando un registro di patologia, allo scopo di comprendere la frequenza alla quale l’evento d’interesse può verificarsi in specifici sottogruppi, quali i pazienti con malattie concomitanti.
I drug utilization studies (DUS) descrivono le modalità di commercializzazione, di prescrizione e di utilizzazione di un farmaco in una determinata popolazione, e come questi fattori possono influenzare gli esiti, inclusi quelli clinici, sociali ed economici (30). Questi studi forniscono dati su popolazioni specifiche, quali gli anziani, i bambini, o i pazienti con disfunzioni epatiche o renali, spesso stratificati per età, sesso, farmaci concomitanti e altre caratteristiche. I DUS possono essere usati per determinare se un prodotto è in uso in queste popolazioni. Da questi studi possono essere ricavati i dati al denominatore, in modo da determinare le percentuali di reazioni avverse ai farmaci. I DUS sono stati usati per studiare l’effetto degli interventi regolatori e dei media sull’uso dei farmaci, così come per stimare l’impatto economico dovuto al costo dei farmaci. I DUS possono, inoltre, essere usati per esaminare la relazione tra la pratica clinica raccomandata e quella effettiva. Questi studi possono aiutare a determinare se un farmaco è a rischio d’abuso, esaminando se i pazienti stanno assumendo dei regimi crescenti della dose o se vi è evidenza di una ripetizione inappropriata della prescrizione. Limitazioni importanti di questi studi possono includere una mancanza di dati sugli esiti clinici o informazioni dell’indicazione per l’uso di un prodotto.
Bibliografia
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26. L. A. Seeing, Observing in international pharmacovigilance," Master's thesis, Katholieke Universiteit Nijmegen, Nijmegen 2003.
27. S. K. Bhowmik D, Adverse drug reactions and its safety medication " Coimbatore Medical College, Coimbator;, vol. 4, p. 117;132, 2010.
28. W. H. Organization, The world health report 2006: working together for health " 200(25)6.
29. Jan P. Vandenbroucke In Defense of Case Reports and Case Series Ann Intern Med. 2001;134:330-334.
30. Edwards IR. The Management of Adverse Drug Reactions: From Diagnosis to Signal. Thérapie 2001;56:727-33.
31. Dev biol 2003;112-3:11.
32. New eng j med 2004;351:1403-8.
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